专家谈诺奖:化学奖为什么颁给了生物学工具“基因编辑”丨直击诺奖
今年的诺贝尔奖化学奖,颁给了埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)和詹妮弗·杜德纳 ( Jennifer Anne Doudna),以表彰她们开发了一种基因组编辑的方法。
“理综奖”为什么又双叕颁给了生物领域?基因编辑技术的研究进展如何?频频被 cue 的张锋,是否真的错失诺奖?我们联系了几位科学家,听一听他们对诺贝尔化学奖的看法。
高宁:
张锋没拿奖挺可惜,但也说得过去
北京大学生命科学学院教授
真快啊!基因编辑技术从 2012 年发展至今,短短几年就拿到了诺奖,速度非常快。
但这也不意外,这一直都是诺奖预测里的热门。CRISPR 是一个普适性很高的实验和治疗工具,可以和 PCR 媲美。可以说,这个技术彻底改变了整个生物学,促进了各个学科的发展;它作为一个切割 DNA 的基础工具,让研究者可以对任何感兴趣的基因进行编辑。另一方面,有些单基因突变的遗传疾病,目前也正在尝试用基因编辑技术进行治疗。
基因编辑技术已经开始应用于镰刀型红细胞疾病 | cnx.org
至于颁发的是化学奖,其实也说得过去。之前很多结构生物学的研究也都获得了化学奖;而且,化学的很大一部分也是以生物分子作为研究对象。
基因编辑技术还会不断发展。这几年,有非常多的实验室都在改进这个技术;现在甚至还可以对 RNA 进行编辑。而且,应用范围也在不断扩宽。2017年,张锋开发了基于这一技术的病原体检测技术,类似的技术也应用到了今年的新冠疫情中。
和 CRISPR 技术密不可分的另一个人是 MIT 的张锋,他这次没有拿奖挺可惜的,但也说得过去。从科学原创性上,张锋不如这次的两位诺奖得主,但他将这项技术发挥到了极致。最初杜德纳她们的文章只是提出了这种基因编辑的可能性,但张锋等人将其首次实现了出来,并开发了各种应用版本,使其效率更高,应用更广。
陈凯:
我感到遗憾的,是这位教授没拿奖
加州大学伯克利分校 詹妮弗·杜德纳组博士后
(果壳:作为杜德纳组的成员,你们对这个结果意外吗?)CRISPR 一直是诺贝尔奖的热门选项,大家每年都在期待。至于拿到的是化学奖,我觉得很合理。因为这两位教授的主要贡献,就是阐释了 CRISPR 执行功能时在分子层面的机理,从而开发出基因编辑工具,这属于化学范畴的。
这个工具用来做基因编辑太强大了。往前二三十年,也一直在发展基因编辑的手段,但是最大的问题是怎么精准定位到目标基因位点。之前的工具,比方说用锌指蛋白定位结合核酸内切酶也能实现基因编辑,但没法方便地更换基因位点。CRISPR 之所以强大,就在于它用了一段 RNA 来定位目标基因,这段RNA可以随意更换,让整个工具变得更程序化、更灵活。也是因为这个工具使用简单,因而从 2012 年第一篇文章起,整个领域基本上呈现了爆发性的发展。
杜德纳实验组也一直在对这个技术进行改进。比方说,原始的 CRISPR-Cas9 会由于 RNA 定位偏差而出现脱靶效应,现在通过改进,可以大幅降低脱靶效应。同时还发现了一些新的系统,除了最开始的 Cas9,后面又找到了 Cas12 的一系列酶,机理上有一定不同,但还是用以切割 DNA;还有 Cas13 则用于切割 RNA。基于 Cas12 和 Cas13 的开发以及机制研究,又发展出了新的工具用于快速检测病毒,效率可以达到几分钟检测一个样品,并且用到了现在的新冠病毒检测中。
维尔吉尼尤斯·希克什尼斯 | Wikimedia Commons
张锋没有拿到诺奖,我并不意外。虽然他也确实对这个领域贡献很大,但毕竟他的很多发现都在杜德纳她们之后。相比之下,我感到遗憾的是一位叫维尔吉尼尤斯·希克什尼斯(Virginijus Šikšnys)的教授。圈外的人可能不知道他,他的工作,基本上与杜德纳团队 2012 年发表于《科学》那篇研究一样;并且从时间线来说,应该也是差不多同时进行,而非工作跟进的形式。他也是最早阐明 Cas9 切割 DNA 的科学家之一,并且在 2018 年与卡彭蒂耶和杜德纳共享了科维理奖中的纳米科学奖,这是少有的给了这位教授认可的奖项。
只能说,科研有时候也确实需要运气吧。
孙亚飞:
拿奖不意外,但没想到是化学奖
清华大学化学系博士生、科普作家
CRISPR 拿奖,我不觉得意外,但没想到会是化学奖。应该说,CRISPR 是化学方法,生物应用。
从某种意义上说,在基因编辑领域 CRISPR 承担了“上帝”的工作。这两位发现了基因编辑的方法,这个方法当然还是很“化学”的;但是,它之所以能产生这么大的影响,是因为它的应用领域是基因编辑。如果抛开生物应用来看这个方法,还是会有一些争议。
CRISPR 成为近几年的热门话题,其实验伦理也广受关注。我们目前对 CRISPR 的认识,其实还只在于技术层面;对于它会给人类带来多大的影响,其实是难以预判的。它可能是上帝的手术刀,但也可能是魔鬼的镰刀,究竟会编辑出什么东西来,谁也说不好,所以核心要点还是要慎重发展。
2018年,贺建奎的基因编辑婴儿事件,将伦理问题推上舆论巅峰 | Kin Cheung / Associated Press
关于未来的研究方向,除了很多人都在说的基因编辑本身,我个人认为,这个技术需要研究的方向是在分子层面上去寻找化学反应的机理,这个是化学家们应该去做的。我们现在看到的机理,其实更多是免疫学方面的,但是微生物毕竟没有大脑,它们去切断基因片段的原理,还是要靠分子识别。如果能够在分子层面解决这些问题,不光可以有效降低脱靶的概率,也能够开发出更多手段。
同时,今年化学家获奖的是两位女性科学家。单从 2018 年到 2020 年的结果来看,物理学奖和化学奖的女科学家占比还是挺高的,至少比前面117次要高得多。希望这是好的开始:科学界能够摒弃性别决定论的有色眼镜。
黄志伟:
诺奖更注重基础研究和原创科学
哈尔滨工业大学生命科学与技术学院院长
我对这个诺奖的结果并不觉得意外。
基因编辑的研究,对生命科学的基础科学研究起到了重大的推动作用,比如我们可以在细胞水平、动物个体水平上对基因进行编辑,从而研究基因的功能和机制;同时,这个技术对生物医学、农业环境等相关领域也有重大的推动作用,产生了很大的影响力。获得诺奖,我不觉得奇怪。
这个技术未来的方向,需要增加基因编辑的保真性,以及提高在某些组织或细胞里面的活性。同时,需要开发合适的工具,把这个系统导入到特定的细胞或者特定的组织里进行基因编辑。也就是说,要开发更加保真、更加通用、活性更高的基因编辑工具,用于生物的基因编辑。
CRISPR 基因“魔剪” | explorebiotech
这个奖给了两位做基础研究的科学家,我觉得这也是评审委员会更注重基础研究、原创科学的发现。
今年的生理医学奖和化学奖,都是基于做基础研究、最初原创发现的科学家。我认为,这给我们提供了一个信号——我们要鼓励做原创的、基础的研究,对这些科学家提供支持。转化应用的科学固然也很重要,但是那些默默无闻,凭借自己的兴趣做最基础的研究,并且有所创新的科学家更应该得到支持。毕竟,这些科学家可以说是做了无名无利的工作,但却承担了更大的风险。
叶盛:
获得诺奖是迟早的事情
北京航空航天大学生物学教授
中国生物物理学会科普工作委员会秘书长
对于这个结果,我并不感到意外。应该说,CRISPR 及其相关技术获得诺奖是迟早的事情。在化学奖中颁出也并不令人意外,因为这个技术是在分子层面上的基因操作。CRISPR 技术不仅推动了生物学在分子层面上的诸多研究,更让我们有机会通过编辑基因来救治基因问题所导致的遗传病患者,因此它的开创者们理应有机会获得诺贝尔奖。
基因编辑技术对于现代生物学研究来说有着重要的意义。现代生物学发展的一个重要趋势就是不断微观化,在细胞、分子、乃至原子的层次上去认识生命。当我们想研究一个基因的确切功能时,仅仅从正面证明其功能还不够,还要能够把这个基因“关闭”,验证它的缺失对生命体的影响,甚至对基因做一些修改,看生命活动会受到何种影响——做这些研究都需要具备基因编辑的能力。当然,CRISPR 技术并不是唯一的基因编辑技术,甚至不是人类掌握的第一种基因编辑技术,但它比之前的同类技术都更简便,速度也更快,因此才能够在各个生物学研究领域中迅速推广普及,大大加快了很多生物学研究的进程。
CRISPR 作为一种基因编辑技术,在生物学科研中的使用已经相当成熟了,但是它在医学临床上的应用仍十分受限。这主要是因为两方面的原因:一是编辑效率受复杂因素的影响,有时并不高;二是仍有较高的脱靶风险,也就是把不该编辑的基因给编辑了,甚至可能危及细胞中的某个关键基因。因此,基因编辑未来的发展也主要是解决这两方面的问题,提高效率,避免脱靶。只有让这种技术变得更安全、更可靠,我们才有可能迎来基因编辑大发展的时代。
Cas13酶的基因编辑系统还被用于破坏SARS-CoV-2的核酸序列 | NIH
尹航:
CRISPR让想象力成为唯一的限制
清华大学药学院教授、副院长
大家都说化学奖是一个理综奖,尤其这两年越来越不化学了,但是今年的奖,我倒觉得实至名归。
CRISPR 能够摘得诺奖,大家已经期待了好几年,它在实验室里已经成为了分子生物学的常用手段,而且在植物育种、疾病治疗等方面都得到了广泛的应用,这是一把非常神奇的“基因魔剪”。CRISPR 这个强大的化学工具,让我们可以对基因进行改写,使得对先天遗传性疾病的治疗成为可能。颁奖时评委说的很好:CRISPR 让想象力成为了你唯一的限制。你可以做以前很多做不了的事情:对基因进行编辑、删除、改写、存储……就像一个 Word 文档的编写一样,非常方便易行,这在以前是完全难以想象的。
基础与应用并行发展
关于今年这两位得奖人,我跟其中的詹妮弗·杜德纳打过一些交道,在十多年以前,我在加州大学伯克利分校化学系面试时,接待我的人中就有她,她当时刚刚从耶鲁和先生一起搬到伯克利。她给人的感觉是:不仅是高颜值女神,而智商和情商又极高。
她的博士导师和博士后导师都是诺贝尔奖获得者。她在哈佛的博士导师是合成生物学的先驱杰克·绍斯塔克(Jack W. Szostak),博士后导师是在我以前工作的科罗拉多大学的同事托马斯·罗伯特·切赫(Thomas R. Cech),这两位导师都是生物医学领域超级重量级的人物。
詹妮弗是一个结构生物学家,在托马斯组接受完训练后,首先在耶鲁大学开始了职业生涯,并在 40 岁出头的年纪就成为了美国科学院院士,成功地解析了最早的 RNA 的晶体结构之一。詹妮弗是一个金发碧眼、身材高挑的美女教授,她的先生甚至也取用了她的名字作为family name,可见这个名字的价值。
詹妮弗·杜德纳 | Doudna. lab
之后詹妮弗从一个结构生物学家转为研究基因编辑工具,这是一个跳跃性的发展。詹妮弗当时差点去了罗氏公司,也表明对于基础研究的生物技术的研发,大家都看到了应用的前景,这体现了大家对于 CRISPR 未来发展的期望。
我觉得她们基础与应用并行发展的模式,对做基础科研的科学家而言是非常有启发的。有时候不用强调一定要注重基础,或者是注重应用,而是在有了基础性的突破后,就顺理成章的会带来研究的实际价值。她们也给年轻的科学家做出了非常好的榜样:不但要实验室里面做出贡献,同时要锻炼推广交流的能力,把这个自己的工作推向社会与市场。
我们尚未完全掌握基因编辑
还有非常重要的一点是关于生物伦理。最近几年,关于对人类细胞的编辑,特别是对可遗传表征的编辑,是大家非常关注的事情。对于基因来说,我们以前都认为它与生俱来,在漫长的进化过程中,可以说是“上帝”对生物体进行的一种编辑。然而,现在有了 CRISPR 这样强力的手段,我们可以对人的基因可以进行可遗传性状的编辑。这是一个非常强大的工具,但潜在的风险也不可忽视。
对于人类基因的编辑,一直是当前探讨的焦点:使用基因编辑后,造成的影响可能会长期留在人类的基因组里,会对整个种群造成长期的影响。当前各国政府采用了严格管控的政策,近期一些有争议的事件,也不断地把这个问题置于大众视线之内。这次诺奖之后,相关的讨论会仍然继续下去。我们对于这种强大的技术还没有完全掌控,更应该谨慎,尤其是对可以进入人类基因组里的可遗传信息上的编辑,一定要非常非常慎重。
获奖者埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)和詹妮弗·杜德纳 ( Jennifer Anne Doudna)是两位女科学家
存在争议,但也实至名归
今年还有一个亮点:女性科学家。医学、化学、生命科学相关的研究者中,女性比例有了明显的上升。但总体而言诺贝尔奖等奖项对于女性的认可,还有很长的路要走。今年一位女性获得物理奖,两位女性获得化学奖,再次体现了女性在科学研究中的重要作用。
今年的化学奖肯定免不了争议,虽然大家觉得 CRISPR 应该得奖,但是到底要发给谁,一直存在着争论。基因编辑方向中有很多人都做了重要的贡献,这其中也包括大家耳熟能详的华人科学家张锋和哈佛大学的刘如谦(David Liu)。现在很多的科学研究、重大的突破都是整个领域协同大团队互相协作共同推进的结果,所以很多人对关键的技术都做出了贡献,而这两位女性科学家也确实实至名归。
采访编辑:吴欧,麦麦,刘可,光光
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