在外国“翻车”的疫苗，国内还有戏吗？
5月将近，全球新冠疫苗接种工作仍在争分夺秒地推进，见诸媒体的副反应案例亦日渐增多。值得注意的是，这些副反应，多数源于腺病毒疫苗。
陈颖 | 作者
李拓丨编辑
放大灯团队 | 策划
世卫组织信息显示，到4月中旬，各国已经批准的疫苗中，基于腺病毒载体的新冠疫苗获批最多（达到4款），超过其它类型的疫苗[1]。它们的研发者分别是英国牛津-阿斯利康（含印度血清研究所）、强生、俄罗斯加马列亚国家研究中心+俄罗斯直接投资基金（RDIF）、中国军科院+康希诺生物股份公司（以下简称康希诺）。
由于副反应案例较多，阿斯利康疫苗曾在今年3月一度被挪威、冰岛、奥地利、丹麦等十国暂停使用。4月14日，丹麦国家卫生局与药品管理局干脆宣布，不再为国民接种牛津-阿斯利康疫苗，成为全球首个停用阿斯利康疫苗的国家[2]。
在美国，6名女性因接种强生（Johnson & Johnson）新冠疫苗出现罕见严重血栓病例（年龄分布为18岁至48岁）。当地时间4月13日，美国FDA、CDC共同宣布，建议暂停接种强生腺病毒载体新冠疫苗[3]。
虽然现在并不能断定腺病毒新冠疫苗彻底“翻车”，但中国的腺病毒新冠疫苗公司，将面临两个大问题。
安全问题：百万分之一的血栓概率
1953 年，科研人员从从腺样组织分离出来“人腺病毒”（human adenovirus，HAdV）。目前，该病毒已经发现共 7 种（A ~ G）、60 多个血清型。全球范围内仅美国对 HAdV 疫苗进行过系统性的研究[4]。
腺病毒可以作为载体，进行各种疫苗的研发。新冠疫苗只是其中一种。
在新冠疫苗之前，被批准面向大众使用的腺病毒载体疫苗，只有两款埃博拉疫苗。（可移步至《腺病毒载体安全吗？| 117三人行》，了解腺病毒疫苗的历史）
2017年10月，中国的腺病毒埃博拉疫苗（Ad5-EBOV）获批。这款疫苗由中国军科院与康希诺联合研发。但它仅用于应急使用及国家储备[5]，后续未大规模量产[6]。
2020年7月，强生的腺病毒埃博拉疫苗Zabdeno获得欧盟委员会（EC）批准。这款疫苗以人26型腺病毒（Ad26)为载体，与另一只疫苗Mvabea组成了一套双剂接种方案。到2020年3月，Zabdeno在全球的接种量才刚刚超过21.5万剂[7]。
使用腺病毒进行疫苗研究开发的，还有结核病疫苗等。以结核病疫苗为例，各家都还在临床试验阶段，当前均未获批和量产。
Clinicaltrials.gov的最新数据显示，牛津大学正在招募Ⅱ期临床试验志愿者；俄罗斯生物生物安全问题研究所已完成Ⅰ期临床试验；麦克马斯特大学则有两项临床，一项在招募Ⅰ期入组志愿者，另一项Ⅰ期已结束。
全球新型结核病疫苗进展：使用腺病毒载体的有麦克马斯特+康希诺、俄罗斯生物安全问题研究所和牛津大学[8]。
也就是说，在新冠疫情之前，全球从未有接种百万、千万级别规模腺病毒疫苗的先例。
一位疫苗专家在接受《第一财经》采访时表示，腺病毒疫苗导致血栓非常罕见。只有在阿斯利康或者强生这样大规模的接种中，才会发生[9]。
阿斯利康和强生新冠疫苗的接种规模有多大？
数据显示，发现6名血栓病例时，强生疫苗在美国共接种约680万剂[3]。4月16日，全球疫苗安全咨询委员会称，英国国民接种阿斯利康疫苗后，出现血栓的概率约每100万成年人中有4例（疫苗在英国已接种超2000万剂）。而在欧盟，这一风险约为每10万例中有1例[10]。
综合来看，腺病毒疫苗导致血栓的概率在十万分之一到二十五万分之一。
全球共有4款腺病毒疫苗获批上市。中国民众能打上的，其实只有天津康希诺生物的重组腺病毒疫苗Ad5-nCov（商品名“克威莎”）。这款疫苗于2021年2月25日获NMPA附条件批准上市。
由于同为腺病毒技术路线，在美国监管方建议强生疫苗暂停接种的消息传出后，波动立刻传导了过来——4月14日，康希诺A、H股股价双双大跌。
康希诺急忙救场，它在当天盘中发布公告称，其重组新冠病毒疫苗使用的载体是5型腺病毒，与强生、阿斯利康的病毒载体均有所不同——阿斯利康使用的是黑猩猩腺病毒载体，强生使用的是人26型腺病毒载体（Ad26)。
且截至公告日，接种其疫苗约百万人中未收到与血栓相关的严重不良事件的报告[11]。截至收盘，康希诺A股股价跌6.29%，H股股价跌7.54%。
强生、阿斯利康的疫苗是在接种数百万乃至上千万剂后，才出现了血栓个例。康希诺的疫苗是否会导致血栓，或许要等待更大规模的数据。
4月21日，联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班专家组成员邵一鸣表示，目前还没有观察到康希诺腺病毒载体新冠疫苗导致血栓的报告。但是药监部门要求，在监控当中特别关注使用腺病毒载体疫苗的血栓问题。“我们国家有非常健全的不良反应监测系统，这个可以让百姓放心，一旦发现任何问题，我们会采取措施。”[12]
一位腺病毒疫苗行业人士对放大灯团队（ID：guokr233）表示，尽管强生与阿斯利康出现了血栓问题，但接种腺病毒疫苗利大于弊，算是目前的行业共识。
对国内腺病毒新冠疫苗公司来说，除了悬而未决的安全争议，产能问题可能更棘手。
腺病毒疫苗，不是想造就能造
事实上，国内生产重组腺病毒疫苗的厂商，不只康希诺一家。
公开资料显示，目前，我国从事腺病毒新冠疫苗生产的企业，至少有6家。其中，康希诺是自主研发和生产，并已接种了约100万剂。其余几家则是引进外企疫苗或代工，且都还未启动疫苗生产。
国内某腺病毒疫苗生产厂商的高层向放大灯团队介绍，在我国生物制药行业，腺病毒疫苗对生产工艺的要求比较高，算是一个新领域。此前能量产腺病毒疫苗的厂商，国内目前几乎没有。目前说是要进行腺病毒疫苗生产的企业们，其实也都还在建设产能。
这位业内人士还补充到，虽然康希诺的腺病毒疫苗已获批准，但施打的人却很少，就是在产能上遇到了问题。
但康希诺管理层对产能的预计却十分乐观。在2020年业绩交流会上，康希诺管理层表示，目前公司有3个新冠疫苗生产基地——已投产的天津工厂，7月份投产的上海工厂，两地工厂分别有2亿~3亿剂年产能。此外，外部委托生产的产能约有1亿剂[13]。
以此计算，今年康希诺的产能可达到5亿至7亿剂。
克威莎的上市，让连年亏损的康希诺有了第一款上市产品。财报显示，公司2020年营收为2489.04万，较上年增长2260多万。归母净利则亏损3.97亿，较上一年扩大2.40亿[14]。
毫无疑问，克威莎的市场表现，将直接影响康希诺在商业化元年的表现。
数据来源 | 康希诺科创板招股书、科创板2020年财报
目前，国内每天可接种超350万余剂疫苗（至4月22日七日平均）[15]。中国生物和科兴的疫苗是其中的主力。
全国新冠疫苗已累计接种超2.0亿剂次[12]。若按康希诺100万剂的接种量，仅占总接种量的约1/200。对于康希诺来说，目前最紧要的事情就是提升产能。否则，面对疫苗大户中国生物和科兴，康希诺在国内会非常被动。
在国外，自2021年2月份以来，康希诺先后在墨西哥、巴基斯坦、匈牙利、智利等4个国家获得紧急使用授权。强生和阿斯利康疫苗的负面消息，会影响到它的海外合约吗？
放大灯向康希诺发去相关问题，截至发稿，未获回复。
舍近逐远，自造疫苗
从去年至今，康希诺在加紧自建疫苗生产车间的同时，也开始寻找合作代工方。与国内的代工方上海医药的生产线，到2021年7月份可以投产。而这距离康希诺获批上市，已间隔5个月。
另一家宣布进军腺病毒疫苗生产的企业，情况则更扑朔迷离。
旗下只有一款治疗心力衰竭的产品、从未进行过疫苗开发的西藏药业，去年11月宣布引进俄罗斯的卫星-V疫苗。
但半年时间过去了，西藏药业一支疫苗也拿不出。
到了4月初，心急的投资者在交易所互动平台上提问：“快马加鞭，争分夺秒，时间紧任务重，及时完整准确的披露，用词用的非常厉害。我就想知道你们的奉贤厂房几月份建好，卫星-V疫苗几月份能生产出第一瓶？”
对此，西藏药业回复称，其在上海奉贤园区的生产线建设已经开始，预计在2021年9月前完成生产线建设并投入生产[16]。从引进到试生产，西藏药业要花足足10个月。
如今看来，国内的腺病毒厂商，至少面对着两个问题：
一是，随着接种量的进一步提升，还不能排除疫苗出现血栓副作用的可能。仅仅是这种“可能”，对一款新冠疫苗撑起千亿市值的康希诺来说，已足够令资本市场和投资者焦虑。
而阿斯利康新冠疫苗在血栓问题上的后续表现，则会直接影响该疫苗的中国引进者——康泰生物的命运。
二是，国内腺病毒疫苗厂商的产能，出现了较为严重的“错配”问题。
在国内的腺病毒疫苗供应十分紧缺的情况下，整个行业却将要为国外代工1.6亿剂的疫苗。华兰生物是国内最大的流感疫苗公司，声名在外。源兴基因虽然名气不大，但它们都为俄罗斯代工卫星-V，足以证明这两家企业有制造腺病毒疫苗的能力（据相关报道，源兴基因的生产5月即会启动[17]）。
既然如此，西藏药业、康希诺为何都死守自产疫苗的路线，而不是灵活地利用现有产能，及早让疫苗大规模上市？
康希诺尚且找了上海医药合作，但西藏药业明显并不心急。要再过5个月，它的产线才有可能建好。抑或是，“自建数亿产能”虽然极度艰难甚至并不现实。但藉此为投资者画出一张大饼，已绰绰有余。
References：
