从茹毛饮血到现代文明，人类经过百万年的演化，终于登上所谓“食物链顶端”。在病毒、灾害、斗争等重重威胁之下存活下来的人类，将“适者生存”发挥到极致。但随着人类生存环境的变化，曾经让人类得以生存下来的“法宝”，今天可能会变成威胁健康的“罪魁祸首”。
从左到右是猩猩、阿法南方古猿和人类的牙齿 | allyouneedisbiology.wordpress.com正如已经持续了数万年的，人类与智齿的矛盾一般，远古的祖先宽大的下颌骨能帮助他们撕咬和咀嚼生肉等糙硬的食物，这几颗智齿自然也能拥有一席之地。不过当人类懂得了刀耕火种，精细化的食物变得越发主流，曾经宽大有力的后槽牙也显得没有那么重要了，于是下颌骨和牙齿们变得越来越小，越来越薄。但谁曾想下颌骨变小的速度比智齿还快，既然已经没有足够的空间能住下了，智齿自然就要“搞事情”，所以就出现了异位萌生、阻生，智齿也成了威胁牙齿健康的隐患。大自然才是最牛的“端水大师”，成长和变强总是伴随着舍弃和牺牲的代价。为了适应当下的自然环境，人体不得不做出一些妥协。微观来看，今天许多人类的遗传病也是为了曾经更好地适应环境，而做出的妥协。在人类演化过程中，免疫方面的基因很容易受自然选择影响。在《细胞》（Cell）上的一则研究[1]就发现中国南北方人群就有6个基因存在着遗传差异，其中，南方人携带的某些基因变异让他们比北方人普遍具有更强的免疫力，比如南方人可能更能抵抗疟疾，但这个突变的基因也一定程度提升了患上地中海贫血的风险。同属一个华夏，为什么基因的南北表现还不一样？我们又该如何应对？地中海贫血（简称“地贫”）是血红蛋白病中的一种类型，又称为珠蛋白生成障碍性贫血，由于最早被发现于地中海区域而得名，是一种先天性基因缺陷导致的遗传性血液疾病。患者由于红细胞的主要成分血红蛋白中的珠蛋白合成障碍，红细胞容易被破坏、溶血、贫血。作为一种全球分布最广、累积人群最多的遗传性单基因病，在我国南方地区多见，尤以广西、广东和海南最多。这些地方的相同之处在于，都曾是疟疾的高风险地区。红细胞 | wellcomecollection.org疟疾是一种危险的传染性疾病，当受感染的按蚊叮咬人类时，唾液中携带的疟原虫可能也会注入人体并繁殖大量裂殖子。它们主要依靠侵入红细胞来分裂增殖，随着一批又一批的红细胞被破坏，人体也会相应出现发烧、呕吐、头痛等一系列的症状。如果有让疟原虫不能依赖的红细胞，是不是就能抵抗疟疾了？Bingo！人体也是这么“想”的——目前对于地中海贫血的成因有一种假设是：面对疟疾的侵扰，古老的人体基因发生了突变，使得血红蛋白出现了缺陷，寿命变短。不再能支持疟原虫的入侵和成长，让人体拥有了对疟疾的抵抗力[2]。随着人类社会公共卫生的完善，在很多地区，疟疾已经被消除，但地中海贫血基因依然作为一种人体自我保护的机制被保留了下来。作为一种常染色体隐性遗传病，地中海贫血主要有α和β两种类型，分别对应影响人体血红蛋白中的α和β两种珠蛋白链合成的基因突变，进而降低原本在血液中占比最多的血红蛋白A数量，使红细胞容易被人体的肝脾等破坏、寿命缩短，导致贫血甚至影响发育。根据临床症状的不同，地贫可分为静止型、轻型、中间型和重型。重症α地中海贫血的宝宝，其血红蛋白运输氧气能力将受到严重影响，常于孕晚期胎死宫内或出生后数小时内死亡。重型β地中海贫血患儿出生时无临床症状表现，通常在3~6个月开始出现症状，如不加以治疗，患儿多于5岁前死亡。β 地贫常见基因型与表型的关系 | 参考资料[3]需要明确的是，不是携带地贫基因的人就会患地贫。携带了一个地贫基因的人被称为“携带者”。总结来说，若夫妻双方都是地贫基因携带者，后代就有1/4的概率是重型地贫患者，1/2的概率成为地贫基因携带者。《中国地中海贫血防治蓝皮书（2015）》的数据显示，目前我国“地贫”基因携带者约3000万人，覆盖了大约3000万家庭、一亿人口。其中重型和中间型“地贫”患者达到了30万人，且正以每年约10％的速度递增。中国地贫发病率在南部较高，广东、广西地区人群中地贫发病率高达9.2%~24.07%，地贫人数共占全国地贫总人数的40%以上[4]。对于地贫治疗，主要有两种方式——输血替代治疗需要终生输血，输血10次以上需开始持续去铁。一盒去铁药2000元，一个月需要四盒，年均治疗费用高达10万元[5]；而造血干细胞移植治疗是目前治愈中重度β地中海贫血的有效方法，但配型难度和技术限制的双重大山，加上平均40万元左右的高昂医疗费用，让治疗的壁垒被无限拔高，无数患者和家庭饱受病痛与经济折磨。因此，今天对于地贫更注重“防大于治”。仅携带地贫基因者，多数不表现出任何贫血症状，但是其下一代却有可能为地贫患儿。国家卫健委提示——防治地中海贫血需采取婚前孕前预防、产前预防和地贫患儿早诊早治的三级预防策略，降低生出重型地贫患儿的概率。但怎么样才能在宝宝出生之前，就尽可能将地贫识别、控制住？今天比较普遍的地中海贫血筛查法主要是血液学检查，新婚夫妇或计划怀孕夫妇在婚前或孕前应该主动进行血常规检查、血红蛋白分析[2]。这种操作虽然比较简单，但漏诊率也较高。因此受检者往往需要重复采血。相比血液学检查，高通量基因测序就显得更加“穿过现象看本质”，它可以直接通过二代测序技术对DNA序列进行检测，可以明确受检人群的地贫基因携带情况。美国妇产科学会（ACOG）、国际地贫联盟、美国遗传学会以及中国地贫防控工作方案中，都已经将基于二代测序技术的高通量测序确立为重要的地贫防控手段。华大基因作为我国利用高通量测序技术检测地中海贫血的引领者，所开发的地中海贫血基因检测具有准确率高、检测全面、高通量和低成本等优势。华大基因先进的自主平台测序技术可以覆盖高达508种地中海贫血基因突变型，能够在检测过程中发现新发突变类型，实现不低于99%的地贫检测准确率。可以针对外周血、血斑、唾液和DNA等多种样本，实现大样本的批量筛查，极大地提升了检测效率。对于有地贫家族遗传史以及地贫高发地区的人群，在婚孕前、产前以及新生儿都发挥着更加重要的检测作用。华大基因多家医学检验所获得了国家卫健委盖章审定的首批高通量测序试点单位，也是国内率先在高通量测序领域获得医学实验室质量管理体系认可的机构。早前，华大基因α和β地中海贫血基因检测试剂盒（联合探针锚定聚合测序法）取得了国家药品监督管理局颁发的医疗器械注册证，是国内率先获批的基于高通量测序技术的地中海贫血基因检测试剂盒，可以一次性同时检测α和β地中海贫血的缺失型和非缺失型变异，填补了国内β地中海贫血基因缺失型检测的空白。华大基因深知地贫诊治、防控对于普通家庭的巨大经济负担，2017年3月，华大基因与深圳市广电公益基金会联合成立“华基金”，并启动全球重型地中海贫血患儿免费配型的公益活动，截至2021年底，华基金已累计为近5,200个地贫家庭超过15,000余人提供了免费HLA配型检测服务，共计545名患者配型全相合，为重症地贫患者带来希望的曙光。华大基因在今年还宣布正式成立地贫防控公益专项，以地中海贫血、镰刀型贫血等血红蛋白病的防治救助为目的，旨在通过多方努力实现血红蛋白病(地贫、镰贫) 防控的愿景，为地贫防控注入更多科技力量和公益温暖。除了公益救助，华大基因还通过民生项目致力于让基因检测技术人人可及。华大“火眼”实验室为抗疫而诞生，而今天在韶关，华大基因已经将“火眼”新冠核酸检测实验室升级为地贫防治项目实验室，已为韶关市完成近8万人的地贫筛查工作。同时，该实验室也可为韶关市大规模新冠病毒的核酸检测提供支撑。韶关“火眼”地贫防治项目对全国乃至全球的地贫防控具有示范引领作用，未来可把先进的地贫防控技术和模式带到更多血红蛋白病高发地区，截至2021年底，华大基因已在广东、广西、云南、贵州、湖南、江西等多个省份启动“地中海贫血防控民生项目”，累计检测样本超过57万例，项目共检出地贫基因变异类型超过170种，异常血红蛋白变异超过180种，有效提升了地贫的防控效果。截至2021年底，华大基因已经为超过102万人提供地贫基因检测。通过大人群地贫基因筛查，再加上地贫科普宣教，相信通过一代人群防群控的几年努力，我们能实现全面预防重型地贫的愿景！为更好地推进地贫基因治疗的临床转化，华大成立专注于造血干细胞基因（HSC-GT）治疗领域业务的子公司，致力于治疗血红蛋白疾病，协同基因筛查产品形成“筛诊治”闭环，为更多地贫患者带来“生”的希望[7]。令人欣喜的是，经过多方的坚持努力，我国十年内地贫胎儿出生率得到了显著降低。以地贫高发区广西为例，重型地贫患儿出生率由2010年的2.26/万降至2020年的0.22/万，降幅达90.26%[6]。基于自身对地贫深入研究奠定的行业主导地位，华大基因希望唤起全球范围内各国对血红蛋白病给予更多关注，将可防可控的血红蛋白病纳入各国公共卫生防控项目，在2021年撰写并发布《防控全球血红蛋白病》宣言（点击阅读原文获取详细信息），号召全球公民为人类的共同目标而努力。微小的基因所释放的强大力量，让人体的微观宇宙丰富多样。我们希望看到，有更多像华大基因这样的企业能致力于为中国乃至全球公共卫生发展做出积极贡献，朝着全面防控遗传病和传染病而共同努力。[1] Liu, S., Huang, S., Chen, F., Zhao, L., Yuan, Y., Francis, S. S., ... & Xu, X. (2018). Genomic analyses from non-invasive prenatal testing reveal genetic associations, patterns of viral infections, and Chinese population history. Cell, 175(2), 347-359.[2] Nurse, G. T. . (1979). Iron, the thalassaemias, and malaria. Lancet, 2(8149), 938.[3] 吴学东, 徐肖肖, & 朱易萍. (2018). 地中海贫血分类及诊断规范. 中国实用儿科杂志, 33(12), 5.[4] 李长钢. (2009). 地中海贫血临床诊治中存在的问题. 临床儿科杂志, 27(8), 4.[5] 人口迁移、南北通婚增多 我国“地贫”基因携带者向北方蔓延, 新华网，http://www.xinhuanet.com/fortune/2017-02/10/c_1120442379.htmhttp://wsjkw.gxzf.gov.cn/xwdt_49370/mtgz/t8962183.shtml[7] 基因“改造”后输回体内，深圳两名重度地贫患儿已脱离输血https://h.xinhuaxmt.com/vh512/share/10831198?channel=weixin
