大象不怕癌症的秘诀，人类能学吗？
p53蛋白是一种已知能够抗癌的蛋白。来自牛津大学、爱丁堡大学等七个机构的科学家们用先进的生物信息模型，调查了p53的分子相互作用机制。该研究发表于《分子生物学与进化》（Molecular Biology and Evolution），针对帮助人们远离癌症的分子相互作用，提出了新的见解。
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细胞的复制过程每时每刻都在我们体内进行：新细胞取代旧细胞，每个新细胞都包含新的DNA副本。这些新细胞本应是旧细胞的精确副本，但如果蛋白质错误地复制和转录，新DNA就会发生突变。尽管突变的数量和修复的质量受到遗传和外部生活环境的影响，但大多数错误会立即被细胞修复。有毒化合物、压力、恶劣的生活条件和衰老都会增加突变的速度。作为这种基因突变积累的结果，肿瘤的风险会随着年龄的增长而增加。
但与人类不同，大象似乎与这种趋势背道而驰。尽管大象体型庞大，预期寿命与人类相当，但大象的癌症死亡率估计不到5%，人类则高达25%。科学家认为，大象对癌症的高抵抗力与它们p53基因——“基因组的守护者”——数量水平较高有关。相比于只发现一个p53基因的其他哺乳动物，大象拥有高达20个p53基因副本。
大象的癌症死亡率估计不到5% | Pixabay
共同作者、牛津大学教授Fritz Vollrath说：“这项错综复杂、引人入胜的研究表明，除了巨大的体型之外，大象身上还有很多值得关注的内容。我们不仅要保护这些标志性的动物，还要对其进行细致的研究。毕竟，它们的遗传学和生理学都是由进化史以及当今的生态、饮食和行为所驱动的。”
p53在调节DNA的修复机制，和抑制失控的细胞生长方面起着关键作用。该蛋白在DNA受损时激活，并帮助协调反应，暂停DNA复制并修复细胞的错误副本。DNA未受损的复制细胞不需要p53的修复活动，于是它在致癌基因MDM2 E3泛素连接酶作用下失活。
p53和MDM2之间正确的相互作用或信号交换，对于健康细胞的分裂和复制、受损细胞的修复，以及严重受损细胞的破坏过程都至关重要。
在遗传学上，大象的20个p53基因似乎有40个等位基因，但每个基因的结构略有不同，这使大象拥有比人类更广泛的分子抗癌相互作用，而人类只有一个基因的两个等位基因。
利用生化分析和计算机模拟，研究人员发现了大象的不同p53异构体和MDM2之间信号交换相互作用的关键差异。分子序列的微小变化导致每个p53分子的结构不同，这些微小的结构差异改变了异构体的三维形状，并大大改变了p53和MDM2之间的信号交换功能。
人类和大象 p53 序列的总结 | 参考文献[1]
研究小组发现，由于编码序列和分子结构的变化，一些p53在与MDM2的相互作用中并不会失活。该结果首次表明，在大象体内发现的不同p53异构体不会像人类那样都被MDM2降解。
共同作者、巴黎INSERM公司的Robin Fåhraeus教授说：“对于了解p53如何防止癌症发展来说，这是一个令人兴奋的进展。在人体中，同样的p53蛋白负责决定细胞是否应该停止增殖或进入凋亡状态，但p53做出这一决定的过程一直难以阐明。大象中存在几种p53异构体，它们与MDM2相互作用的能力不同，这为揭示p53的肿瘤抑制活性提供了一种很有希望的新方法。”
更多地了解p53分子如何被激活，以及如何增加对致癌条件的敏感性和反应性，是进一步研究p53激活和人类的靶向药物疗法的一个重要前景。通讯作者、巴塞罗那自治大学的Konstantinos Karakostis博士指出：“从概念上讲，结构修饰的p53池的积累，集体或协同地共同调节了对细胞中不同压力的反应，建立了一个很有生物医学应用潜力的细胞调节替代机制模型。”
参考文献
[1] https://phys.org/news/2022-07-elephant-genes-key-cancers.html
[2] Monikaben Padariya et al, The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer, Molecular Biology and Evolution (2022). DOI: 10.1093/molbev/msac149
[2] https://phys.org/news/2022-07-elephant-genes-key-cancers.html
编译：竹子
编辑：小明
排版：尹宁流
题图来源：Pixabay
研究团队
通讯作者 Umesh Kalathiya：格但斯克大学国际癌症疫苗科学中心
通讯作者 Konstantinos Karakostis：圣路易斯医院，巴黎第七大学，分子遗传学研究所
第一作者 Monikaben Padariya：格但斯克大学国际癌症疫苗科学中心
论文信息
发布期刊Molecular Biology and Evolution
发布时间 2022年7月4日
论文标题 The Elephant Evolved p53 Isoforms that Escape MDM2-Mediated Repression and Cancer
（DOI：10.1093/molbev/msac149）
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