国产新冠药标准，咋撤回了 | 时光机

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欢迎搭乘时光机~我们每周为大家奉上过去一周硬科技领域的动态信息。本篇为本周“生物医药”领域的重要信息汇总。

一粒药丸

快速导览

真实生物向港交所递交上市申请
CDE发布新冠药物研发评价标准问答，但又撤回
农业部：将推进宠物用兽药生产供应
美国政府宣布猴痘为突发公共卫生事件

官方指路：到底什么新冠药才靠谱？

新冠疫情没完没了，国内药企研发热情不减，不过在研发原理、剂型等问题上，大家都是摸着石头过河。本周一，国家药监局药审中心（CDE）发布《关于新型冠状病毒新流行株感染抗病毒新药非临床和临床评价标准的问与答》，有意思的是，到了周四，CDE官网又将该文件撤下，原因不详。好在《问与答》篇幅不长，我们一边引用，一边分析——

一、基于流行病毒株的新药非临床药效学研究要求？
答：对于新冠治疗和预防药物，应进行当前流行株真病毒的体外抗病毒活性试验，并结合PK数据，综合评估其非临床数据是否支持进入临床试验；必要时进行当前流行株的体内感染模型药效学研究。

关键词：“当前流行株”。由于新冠病毒变异太快，使得预防和治疗研发面临严峻挑战。按目前国外每4个月一个新的流行株的频率，新药研发效率远远跟不上需求。因此，此前针对原始株、德尔塔株等类型的新药品种，应考虑将奥株（如BA.2、BA.4/5、BA.2.75等）包含在内，按此逻辑，若未来有新变种，亦应随时纳入研究；

二、鼻、咽喷雾剂临床价值及非临床药效学研究要求？
答：目前有鼻、咽喷雾剂等给药途径药物申报拟用于新冠肺炎的治疗或预防，对于此类情形，结合专家意见认为，该给药途径用于抗病毒治疗和预防的研发应慎重。对于预防适应症可能有一定的临床价值。对此类品种，除体外药效学试验外，应采用动物体内药效学研究考察拟给药途径下的预防有效性。

划重点：“鼻咽喷雾剂型用于抗病毒治疗和预防的研发应慎重”。虽然《问与答》对预防类药物研究持相对宽容态度，但也仅是“有一定临床价值”。在CDE撤回《问与答》之后，翰宇药业周四盘后发布公告称，其预防新冠的多肽膜融合抑制剂（鼻喷雾剂HY3000）临床试验申请获得受理。（翰宇药业公告，2022.8.4）不过，受理之后尚不能直接开始临床试验，需要CDE进行审评审批，通过后获得临床试验批准通知书才行。

三、针对无症状感染者开展临床试验的考虑？
答：目前认为对无症状感染者进行药物干预的治疗学意义有限。如申请人计划进行该人群临床研发，需结合国家疾病控制部门的意见综合考虑。

关键词：“意义有限”。实际上，根据国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，无针对无症状感染者的治疗指导信息。

四、对于轻型/普通型患者研究主要疗效终点的考虑？
答：对于新冠治疗药物用于轻型/普通型受试者的确证性临床试验，国内外指南均主要推荐临床结局作为主要疗效终点。但随着奥密克戎变异株的出现，其致病力有所减弱，发展为重型/危重型或死亡的比例较低，难以观察到临床结局方面的改善，因此，可考虑选择临床疗效指标（在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间）的改善作为主要疗效终点，病毒学指标作为关键次要疗效终点。

关键词：“疗效终点”。有意思的是，“以临床疗效指标改善为主要终点，以病毒学指标为次要终点”，正是最近获批的阿兹夫定公布Ⅲ期临床试验的格式（实际上如果我们翻看辉瑞公布的Paxlovid临床试验数据，主要终点是降低重症率与死亡率）。此前国内新冠口服药如普鲁克胺、VV116都曾划定了不同的疗效终点，在业内和舆论领域引发了不少争议。

五、对于落后免疫技术药物研发的考虑？
答：目前有一些已经较为落后的免疫技术如卵黄抗体等仍在进行申报，不鼓励其继续研发。

关键词：“不鼓励卵黄抗体研发”。虽然CDE并未指出卵黄抗体（IgY）的研发方，但生物医药研发有严格的学术和产业规范，稍加检索即可找到不少相关论文，但目前相关文章作者多供职于科研院所或重点三甲医院，比较特殊的是《国际生物制品学杂志》今年第三期发布的一篇题为《抗新型冠状病毒卵黄抗体对病毒及变异株的体外中和作用》的论文，通讯作者之一为成都钰康生物科技有限公司研发部。

《问与答》虽然简短，但信息量巨大，以上只是我们的简单解读，一言以蔽之，是“宽严并济”。行业媒体普遍认为，《问与答》虽然明确对卵黄抗体、鼻喷制剂不看好，但总体对新冠药物上市的条件“放宽了”。不过，CDE在本周突然撤回《问与答》亦未做任何解释，事出蹊跷，接下来是否重新发布，也值得持续关注。

真实生物喜喜喜

本周，首款国产新冠口服药背后的真实生物又添两喜——继阿兹夫定产品获批用于治疗成人普通型新冠肺炎后，真实生物本周在河南省平顶山市举行阿兹夫定投产仪式，根据当地政府官方消息，平顶山生产基地建筑面积32000平方米，阿兹夫定未来年产量达到30亿片，产品主要用于治疗新冠。（平顶山市政府官网，2022.8.2）

新冠是阿兹夫定获批的第二个适应证，不过，此次平顶山投产的公开消息，并未透露片剂具体规格。国家药监局信息显示，位于平顶山生产基地出产的阿兹夫定规格为3mg，而位于北京大兴的协和药厂生产两种规格：1mg和3mg。不过，从河南最大的媒体大河网的消息来看，治疗新冠的阿兹夫定单日剂量为5mg（大河财立方，2022.8.2），而2021年7月获批的适应证成人HIV感染，单日剂量为3mg。在药监局未批准5mg阿兹夫定生产的情况下，新产品规格成谜。

相对于谜一般的产品规格，更谜的是阿兹夫定背后的研发方真实生物公司。

此前，真实生物公布的官方网站一直处于打不开的状态，官方微信的信息频率也是有一搭没一搭，本周，真实生物向港交所递交上市申请资料。（港交所官网，2022.8.4）借助其申请资料，外界终于一窥其产品业务、股权与财务概况。

先来看真实生物的完整研发管线信息——

真实生物研发管线，图源丨真实生物港股申请资料（P196）

阿兹夫定是真实生物的核心产品，已获批的适应证为HIV感染和新冠，正在研发中的适应证还有：血液肿瘤、手足口病（HFMD）、长效HIV复合制剂（与潜在候选药CL-197联用）等；此外，正在研发中的哆希替尼、CL-197、ZS-1001/1002/1003、MTB-1806多款候选药，覆盖实体瘤、白血病、长效抗HIV等领域的适应证。

虽然阿兹夫定由郑州大学常俊标团队开发，但招股书信息显示，阿兹夫定的全部专利已于2011年、2013年相继转让给兴宇中科，作价4000万人民币；股权架构显示，真实生物的大股东为三联创投，占股46.89%，实控人为“王先生”（工商信息显示，真名为王朝阳）；其次为Modern Target占股17.55%（实控人为真实生物董事长、CEO杜锦发及其配偶高志玲）。

真实生物招股书显示，既往未产生任何基于产品的收入。2020年研发支出1.06亿元，亏损1.51亿元；2021年研发支出6404.5万元，亏损1.97亿人民币，2022年前五个月研发支出1.14亿元，亏损2.18亿元（均以人民币计）。

关于真实生物的更多消息，我们会继续关注和挖掘。

这些消息也值得一看

医政风向

农业部：加快推动宠物用兽药生产供应，调整宠物重组蛋白质药物转基因生物安全评价有关政策（农业部官网，2022.8.3）
美国政府宣布猴痘为突发公共卫生事件（Public Health Emergency）（《国会山报》，2022.8.4）

新药速递

礼来本月15日起开始向市场提供新冠抗体药物bebtelovimab（路透社，2022.8.4）
再生元终止新冠鸡尾酒疗法REGEN-COV的4项临床研究，因已无法对抗变异病毒（FiercePharma，2022.8.2）
罗氏公布皮下注射PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）的Ⅰ b/Ⅲ期临床数据，二线治疗晚期非小细胞肺癌效果不劣于静脉输注，即将向FDA与EUA提交数据寻求批准（罗氏官网，2022.8.2）

产业交易

阿斯利康与药明生物达成合作，本土化生产新冠预防中和抗体组合药物恩适得（Evusheld），两针1.3万元（医药投资部落，2022.8.4）
信达与赛诺菲达成合作协议：合作开发新药：ADC药物（代号SAR408701）与非α偏向性IL-2（研发代号SAR444245），信达向赛诺菲定向增发，第一批次发行股票占股份扩大后的3.73%，总额3亿欧元（信达公告，2022.8.4）
吉利德收购英国生物医药公司MiroBio，获得后者 I-ReSToRE 技术平台（吉利德官网，2022.8.4）
艾伯维与Sosei Heptares达成12.8亿美元的合作协议，以发现、开发和商业化调节与神经系统疾病相关的新型G蛋白偶联受体（GPCR）小分子药物（医药魔方info，2022.8.3）