细菌也会水土不服？治肠还需肠中菌
科学家们一直试图将基因工程细菌用于肠道疾病治疗。过去，这类研究集中在改造常见的实验室大肠杆菌（Escherichia coli）菌株上，而在与适应宿主的土著肠道细菌竞争中，实验菌株常败下阵来。
近期，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California，San Diego，UCSD）的一组研究人员成功地改造了一些来自人类和小鼠肠道微生物组的大肠杆菌，并表明它们具有治疗糖尿病等疾病的潜力。相关研究结果于8月4日发表在《细胞》（Cell）杂志上。
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“我只能祝肠道外来细菌好运。肠道微生物组变化多端，这让外来细菌想要在肠道维持生计变得异常困难。”UCSD健康中心的胃肠病学家和研究的通讯作者Amir Zarrinpar表示，“对那些从未在哺乳动物体内生活过的细菌来说，要加入肠道微生物组是一个挑战，肠道内所有的恶劣条件都旨在防止入侵细菌占据上风。”
该小组通过直接改造来自宿主的大肠杆菌来解决此问题。“我们体内的细菌特别适合我们每个人：我们吃的食物种类，我们身体经历或诱发的常见压力，以及我们的遗传背景。”Zarrinpar说，“它们对不断变化的环境习以为常。”这对肠道原生细菌来说是一个很大的优势，使它们成为理想的工程菌株。
我们体内的细菌特别适合我们每个人 | Pixabay
“这些细菌在改造后，可生活在我们的微生物组中并生产药物。”Zarrinpar说，“我们知道大肠杆菌可以整合致病基因并引起疾病，现在我们才意识到，如果我们将有益基因导入其中，它也可以帮助我们治疗慢性病，甚至可能治愈其中的一些疾病。”
该团队从宿主肠道采集粪便样本并提取大肠杆菌用于改造。“我们对细菌说：嘿，我们会给你一项的超能力，尽管你可能无法从中受益，但我们会让你回到你赖以生存的环境中。”Zarrinpar介绍道。
该团队赋予这些细菌的超能力是一种称为胆盐水解酶（bile salt hydrolase，BSH）的蛋白质。该小组表示，BSH活性有利于控制小鼠的糖尿病。在对小鼠进行一次治疗后，在小鼠的整个肠道中都发现了带有BSH的大肠杆菌，且它们在宿主的整个生命周期中都保留了BSH活性。
BSH活性有利于控制小鼠的糖尿病 | Pixabay
此前在类似实验中，非肠道原生的实验室工程细菌在宿主肠道中停留的时间太短，远不能与原生大肠杆菌相比。此次研究是一个显著的改进。除了成功地影响小鼠的糖尿病之外，该小组还能够对来自人类肠道的大肠杆菌进行其他同类的修饰。
虽然他们已经证明改造原生细菌可以产生实质性的成果，但这又带来了另一系列挑战。“原生细菌对修饰具有很强的抵抗力，这是它们与生俱来的防御机制的一部分。”Zarrinpar说。他们的数据表明，将基因插入肠道原生细菌的成功率比实验室菌株细菌低100倍左右，但Zarrinpar和他的团队正在优化这一过程。“现在有许多新的基因工程工具可以让我们更有效地改造这些细菌。”Zarrinpar补充道。
该小组正计划使用这项技术来寻找治疗更多疾病的方法。“我们的梦想很大。”Zarrinpar说，“这项技术可能会打开微生物组疗法的应用，进而影响许多不同的慢性病和遗传疾病。”
参考文献
[1]Russell, B. J., Brown, S. D., Siguenza, N., Mai, I., Saran, A. R., Lingaraju, A., ... & Zarrinpar, A. (2022). Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes. Cell.
[2]https://www.eurekalert.org/news-releases/960190
编译：鳕鱼
编辑：靳小明
排版：尹宁流
题图来源：参考文献[1]
研究团队
第一/通讯作者 Baylee J. Russell/Amir Zarrinpar：加利福尼亚大学圣地亚哥分校（University of California，San Diego，UCSD）
课题组主页https://zarrinparlab.org/
论文信息
发布期刊 《细胞》（Cell）
发布时间 2022年8月4日
论文标题 Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes
(DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.06.050）
文章领域 肠道微生物组，医学
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