人生速通传说：博士毕业后，7年就拿诺贝尔奖！
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今天的诺贝尔化学奖授予了两组研究者，其中大卫·贝克（David Baker）推动了蛋白质计算设计的发展，而戴密斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）与约翰·朱默帕（John M. Jumper）则开发了AI蛋白质分析工具Alphafold。
也就是说，诺奖组委会竟然连续两天把奖发给AI研究了！难道这一切都是AI的阴谋吗……
你咋不叫诺贝尔AI奖呢 | Anjney Midha
哈萨比斯最新的X动态，是恭喜同样搞AI的前同事得到物理奖，结果转头自己得了化学奖丨X/@demishassabis
不过，这个选择其实并没有那么意外。Alphafold本身就是热门候选，而与它一同被表彰的蛋白质设计工具也在生物化学领域起了非常重要的作用。这些工具极大地提高了科研效率，未来说不定还能改变我们的生活（点这里看科学解读）
制造了这些好用工具的获奖者，他们都是什么来头呢？
哈萨比斯：有点厉害的棋牌大师
哈萨比斯最为人所知的成就，绕不开一个关键词“围棋”。
几年前，AlphaGo打败围棋世界冠军李世乭、柯洁的新闻还记得吧？开发AlphaGo的公司DeepMind，就是哈萨比斯一手创立的（现在被谷歌收购了）。
AlphaGo的老子哈萨比斯，和AlphaGo的对手柯洁丨the Seattle Times
但实际上，AlphaGo之父哈萨比斯的围棋水平并不太高。他19岁才开始学围棋，现在的水平是业余1段，只能算是“入了门”而已。
虽然开发出了下围棋顶呱呱的人工智能，但制造者自己的围棋水平有点普通丨bbc
不过，哈萨比斯的国际象棋水平很高：他4岁开始学国际象棋，13岁时成为这个年龄组的世界第二。现在哈萨比斯在世界国际象棋联合会的排名是全球第17009——毕竟大师如今也不靠国际象棋吃饭，排名低点是正常的，对吧？
1988年，12岁的哈萨比斯丨Marc Aspland
多说一句，哈萨比斯还在世界扑克大赛上拿过几个名次。这个比赛里包含了扑克的许多种玩法，不知道有没有斗地主和炸金花啊？
参加2014年世界扑克大赛的哈萨比斯，排名第11丨pokernews.com
玩游戏不如做游戏
《生活大爆炸》给了大家一个刻板印象：从事高科技行业的高智商男性，都很喜欢玩游戏。哈萨比斯不仅玩，还做游戏。
一个充满象征意义的摆拍，他旁边是国际象棋，面前是非常古早的雅达利游戏机丨ellines.com
哈萨比斯在老牌游戏开发商牛蛙（Bullfrog）干过一阵子。1993年，他在射击游戏《辛迪加（Syndicate）》系列中当游戏测试员，也做一些关卡设计，算是进入游戏行业的开山之作。
《辛迪加》的游戏截图丨mobygames/Melliuc
《主题公园（Theme Park） 》系列，很多人应该都玩过吧？玩家可以在一片空地上建立起好玩又赚钱的游乐场。这系列游戏的开山之作诞生于1994年，一经推出立刻爆火，销量百万、获奖无数——游戏项目负责人之一就是年仅17岁的哈萨比斯。
1994年版的《主题公园》，有游戏考古癖的可以玩一下丨mobygames/B.L. Stryker
这两款游戏属实有点久远了，大家没玩过都正常。但如果你小时候玩过《共和国：革命（Republic: The Revolution）》和《邪恶天才（Evil Genius）》，那真的得感谢一下哈萨比斯——他创立的公司开发了这两款游戏，也自己做了游戏的执行设计师。
《邪恶天才》的截图，似乎也是模拟经营类的游戏，哈萨比斯真的很喜欢这个类型啊丨mobygames/Der.Archivar
降本增效楷模
还是说回哈萨比斯现在的工作吧。我们知道他开发的AlphaGo下围棋赢了人类（没啥直接经济效益），AlphaFold能分析蛋白质结构（研究太基础了），所以谷歌收购DeepMind到底赚到啥了？
谷歌抹泪：它真的好替我省钱。
2014年，谷歌收购了哈萨比斯创立的DeepMind，据说收购价高达数亿美元，但DeepMind大概已经替谷歌把这笔钱赚回来了。
谷歌的电费大头，并不是办公室的照明和烧水，而是用在给数据中心降温上。你手机运行个游戏还会发热呢，谷歌处理gmail、google search等的大型数据中心，发热更厉害，必须降温才能继续用。而且随着数据量爆炸式增长，降温电费只会越来越高。
在被谷歌收购2年后，DeepMind就开发出了一个人工智能框架，经过挺复杂（且你们也不感兴趣）（我也并不太懂）的过程，成功让数据中心的降温电费少了40%——据说能让谷歌在未来好几年里，省下几亿美元。
赚了，真的赚大发了。
来自谷歌母公司首席财务官的微笑丨Eli Lilly
贝克：从哲学到生物学
大卫·贝克出生于1962年，现在是华盛顿大学蛋白设计所的主任。
大卫·贝克｜Ian C. Haydon/IPD
他人生的大部分时间都在这所大学度过，小时候，他的父母都是这里的教授——父亲研究弦理论和夸克，母亲研究天体物理和大气科学。但贝克当时对科学并不感兴趣，到哈佛大学念本科时，他选择了哲学和社会科学，想知道人类大脑是如何做决定的。
直到大学最后一年，他上了发育生物学课程，读到了《细胞分子生物学》这本书，才开始对生物学感兴趣。博士时期，他加入了加州大学伯克利分校的细胞生物学家兰迪·谢克曼（Randy Schekman）的实验室（兰迪·谢克曼在2013年获得了诺贝尔生理学或医学奖），研究细胞是如何组织的。再之后，他的兴趣逐渐转移到了结构生物学上。
90年代末期，贝克实验室开始开发计算机软件Rosetta，这个软件成功预测了氨基酸序列如何折叠成最终的蛋白质构型。贝克随后意识到，它可以反过来用——从蛋白质结构反向推出氨基酸序列，从而让从头设计蛋白质成为可能。正是这个想法引领他获得了诺贝尔化学奖。
每个人都能参与研究
贝克是徒步爱好者，他在一次徒步旅行中想到：可以让公众参与蛋白质折叠的研究。
大卫·贝克维基页面上的照片，看来真的很爱徒步｜Jeffreyjgray
2005年，贝克实验室开始运行志愿分布式计算项目Rosetta@Home。任何人只要在自己的电脑上完成配置后，电脑就会自动利用空闲计算力参与蛋白质结构预测的研究。2008年，他又与两位计算机教授合作，开发了蛋白质折叠游戏Foldit，希望以此吸引公众，帮助蛋白质结构研究推进。
在游戏中，用户使用工具，尽可能完美地折叠蛋白质的结构。研究人员会对游戏中的最高分方案进行分析，确定这些方案是否可以应用于现实世界，为疾病、药物开发等研究提供灵感。这并非痴人说梦，比如在2011年，Foldit玩家就帮助破译了Mason-Pfizer猴病毒的逆转录病毒蛋白酶的晶体结构。
2019年，贝克在一次TED演讲中描述了他对人造蛋白质的五个期待：用于流感、艾滋病和癌症的通用疫苗；治疗慢性疼痛的先进药物；能够将已使用的药物运送到特定细胞的蛋白质纳米容器（这或许能消除副作用）；治疗神经退行性疾病；能用于太阳能捕获的自组装蛋白质。虽然不知道这些目标何时可以实现，但科学嘛，总能带给人们突破不可能的希望。
贝克实验室设计的一种基于蛋白质的纳米容器（3D打印模型），其灵感来自病毒的几何外壳｜Ian C. Haydon/IPD
朱默帕：学物理和数学的化学奖得主
在还是青少年的时候，约翰·朱默帕（John Jumper）就自学了计算机编程，他在物理上也很有天赋，所以他本科读了物理和数学。
朱默帕说，“我一直很喜欢发现宇宙真相，以为我会成为一个‘发现宇宙定律’的物理学家”。与此同时，他那对都是工程师的父母，在担心这孩子以后永远找不到工作。
本科时的Jumper
在本科阶段，他就和费米加速器实验室的人一起合作，研究被称为夸克的亚原子粒子的奇怪性质。有一天Jumper和研究人员一起吃午餐聊天，朱默帕问，“我们正在进行的这个实验，什么时候才能启动呢?”其中一个教授说他可能会先退休，另一个更老的教授说他可能活不到那一天了。于是，朱默帕决定要去搞点速度更快、能在更短时间内完成的科学研究。
本科毕业后，他去了剑桥大学读凝聚态物理的博士——但因为不喜欢研究课题，他没读完就走了。然后朱默帕去了一家私人研究机构D.E.Shaw 研究公司，从事蛋白质的计算机模拟工作。
“我当年加入的时候都不知道蛋白质是啥。”朱默帕回忆说。但研究公司里提供了很好的硬件环境，他可以用超级计算机来模拟分子，“我在一个周二做的模拟比我整个（剑桥）读博期间做的还要多。”
然后朱默帕决定再读一次博士，这次他去了芝加哥大学读博，他仍然对蛋白质结构感兴趣，而且开始转向机器学习和神经网络。他博士论文的标题是《基于严格机器学习的粗粒度蛋白质折叠与动力学新方法》，在第一页，他引用了英国统计学家乔治· 鲍克斯(George Box)的名言，“所有模型都是错的，但有些模型是有用的。”
这句话也非常适合用来形容AI。
2017年Jumper拿到博士学位，博士毕业7年后就拿了诺贝尔化学奖。从诺贝尔化学奖经常不发给传统化学家的角度来说，也非常合理。
要不是加入Deepmind，可能就不搞科研了
从芝加哥大学博士毕业的2017年，朱默帕加入了谷歌DeepMind团队。
当时他已经听说了Deepmind有计划解决蛋白质结构预测的问题，不过那时这个项目还在保密阶段。在去Deepmind面试时，他只要一提蛋白质折叠，Deepmind团队就转移话题。
不过， 朱默帕对此很感兴趣，也决意加入。“如果不是为了 DeepMind，我可能会离开科学界。”
敢于转向的Alphafold功臣
2018年，DeepMind团队拿出了第一代AlphaFold，参加了第十三届全球蛋白质结构预测比赛（CASP），这个比赛相当于蛋白结构预测界的奥林匹克，比的是预测的结构与实验室里实际确定的蛋白质实际结构有多接近。
当时他们还讨论过要不要匿名参加，因为如果是一个学术界的团队参加而且惨败了，也没什么，但是如果是谷歌这样市值数十亿美元的科技公司参与还失败了，那就搞不好是个大新闻，而且股价也要波动了。不过，他们最后还是决定以谷歌 DeepMind 的名义实名参赛。
第一代AlphaFold表现得很好，但还没有达到足够高的准确率。当时，正是朱默帕决定抛弃原本的路线，重头开始。同事回忆说，早期版本的“ AlphaFold2”表现比它的前辈差得多，但朱默帕坚持了下来，“他不害怕接受新的方向。”
仅仅2年后的2020年，朱默帕就带着第二代AlphaFold参加了第十四届全球蛋白质结构预测比赛（CASP14），预测了几十种蛋白质的结构，误差范围仅为1.6埃——这意味着预测精度已经达到了单个原子的级别，在研究中已经很实用了。
顺便一提，2020年正值新冠大流行，所以CASP14这场比赛是在线上举办，通过zoom远程召开的。在Alphafold2的比赛结果出来后，很多结构科学家们呆在自己家里，盯着屏幕，意识到蛋白质科学的世界被永久改变了。
ZOOM会议中的AlphaFold团队 | DeepMind
“人类在预测蛋白质结构方面是垃圾”
朱默帕认为，在有些方面，AI比人类有明显优势。他说过，“我们人类在预测蛋白质结构方面是垃圾。”
AlphaFold并不会完全取代实验方法。科学家们还需要用实验来验证AI的猜测，尤其是那些AI自己都拿不太准的区域。但它能够将需要验证的范围大幅缩小，由此省下相当可观的研究费用与时间。
朱默帕说，“我最自豪的是，AlphaFold2让所有所有结构生物学的速度提高了5% 或10% ，生物学家现在可以节省一到两年时间。”他们可以更快地去检验和确定某种蛋白质的结构。
已经有科学家用Alphafold2来绘制更好的人类心脏图表，建立抗生素耐药模型，鉴定澳大利亚5万年前灭绝的鸟类的蛋。
AlphaFold此前两代都是开源的，但出于商业的考虑，Jumper 团队2024年5月发布的 AlphaFold 3是不开源的。
AlphaFold 3是目前最强大的结构预测工具之一，它可以预测相互结合的蛋白质、DNA 和、RNA 以及其他小分子的结构。不过，因为AlphaFold 3引入了“diffusion模型”，也就是那些文字生图、文字生视频的底层技术，所以也无可避免地会引入这个模型的“幻觉”问题。
至于AlphaFold 3，以及未来的第n代AlphaFold会不会胡说八道……就交给诺奖得主们去操心吧。
参考文献
作者：麦麦，游识猷，李小葵
编辑：窗敲雨
封面图来源：Anjney Midha
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