让你感染无药可治的“超级细菌”的，可能是一群猪
想象这样一个场景：未来一种耐药的新型细菌在人群中流行，你也不幸感染，躺在了重症监护室。输入体内的所有抗生素都如石沉大海一般完全不起作用，你生命垂危，即将与众多感染者一样渐渐死去……
很可怕对不对！
为了给自己留条活路，避免上面的场景成为现实，你从现在开始改掉动不动就吃抗生素的习惯，是不是就能保证自己安全了？
并不是，你不滥用抗生素，你的家人朋友可能滥用，路上碰到的陌生人也可能滥用，甚至，猪也可能滥用。
可是，他（它）们用抗生素跟我感染有关系吗？当然有，别人和动物身上的耐药菌，也能传染到你身上去。
别人或动物滥用抗生素，也可能让你感染耐药菌丨giphy
美国海军淋病难治
因为性服务者用错了抗生素？
上世纪六十年代，在菲律宾的苏比克湾美国海军基地，常年聚集着数百万名海员。大量的人员流动带动了地方经济的繁荣发展，尤其是酒吧、夜店和妓院。海军军人只要不当值，就经常流连于这些场所。
纵欲之后，很多人一回到船上，就因发现尿道分泌物去找军医看病。他们被诊断为淋病，即感染了淋球菌，并接受了标准的青霉素治疗。但奇怪的是，海军们的治疗效果并不理想，而且感染人数越来越多。
海军的预防医学部门对此进行了调查，发现海军们治疗失败的原因有两个：一是误诊，一半人患的其实不是淋病，而是非淋菌性尿道炎（如衣原体、支原体感染）；二是耐药，另一半确实感染了淋球菌的军人，体内的淋球菌对青霉素具有强烈的耐药性，这在当时并不常见。
为什么苏比克湾的海军基地会出现如此大规模的耐药呢？
淋球菌对青霉素耐药，导致淋病治疗效果不理想 | flickr
淋病主要通过性接触传播，考虑到海军们共同的“娱乐活动”，预防医学部门从性服务者身上开始了调查。结果发现，一家位于性服务者聚集地的诊所内，医生使用苄星青霉素来治疗性服务者的淋病，而且她们也会去药房自行购买这种青霉素。
然而杀灭淋球菌，尤其是对于青霉素耐药的淋球菌，需要使用快速起效的药物，而且药物不能在体内停留太久，否则会为耐药菌提供自然选择的机会。所以最适合的药物是普鲁卡因青霉素，而不是起效慢、在体内停留时间长的苄星青霉素。过度使用同一种错误药物，让性服务者体内产生了耐青霉素的淋球菌。
同时，预防医学部门还发现，当性服务者在这个小诊所接受检查时，医生为了提高效率，从来不给检查阴道的扩阴器消毒，而是在身边放一大桶水，每检查完一个患者，就在桶里涮一下，再继续检查下一个。这种不规范操作给病原菌的传播铺了一条康庄大道……
就这样，耐药菌在性服务者中你传我、我传你，又通过性传播途径感染了海军军人，军人再传染给其他性服务者，导致了耐药菌的广泛传播。
发现原因后，预防医学部改进了淋病的治疗方案，并通过购置灭菌仪及大量扩阴器解决了交叉感染的问题，最终耐药性淋病患者数量直线下降，海员们的情况得以好转。
耐药菌在性服务者与海军军人中反复“横跳”，导致耐药菌广泛传播 | pexels
猪吃抗生素
也可以让人身上的细菌“升级”
耐药菌不只可以在人和人之间传播，也可以在人和动物之间传播。
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）是常见的多重耐药细菌之一，也被称为“超级细菌”。
据推测，2019年，有超过10万人的死亡与MRSA有关。剑桥大学的露西·A·韦纳特（Lucy A Weinert）在2022年6月发表的一篇研究中提出，一种家畜身上的MRSA（家畜相关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，LA-MRSA）是人类感染MRSA日益严重的重要原因。
简单来讲就是，猪吃多了抗生素，也可以把耐药菌“传递”给人。
但这个“传递”并不是细菌直接从猪身上跑到人身上，而是猪身上的耐药菌把耐药这种“技能”传给了人身上的细菌。这是通过可移动基因元件（Mobile genetic elements, MGEs）来实现的。MGEs能把耐药基因从一个细菌“运输”到另一个细菌，即使两个细菌属于不同种类也可以实现。
耐药基因可以整合到质粒上，再通过质粒进入其它细菌 | Conjugative plasmids: vessels of the communal gene pool
科学家们分析发现，在欧洲最常见的LA-MRSA中，有一个携带耐药基因的MGEs已经稳定遗传57年了，追溯回去，正是来自牲畜普遍大量使用抗生素的时候。
当牲畜大量使用抗生素产生LA-MRSA后，相关耐药基因可以通过MGEs转移嫁接到人身上的金黄色葡萄球菌中，使普通的金黄色葡萄球菌“升级”为耐药的MRSA。即便人类当时没有使用抗生素，也会因此感染更难治疗的细菌。
“同一个世界，同一种健康”，无节制地在动物身上使用抗生素，终究会影响人类。
动物大量使用抗生素产生耐药菌后，相关耐药基因可将人身上的细菌“升级” | wallpaperflare
挪威人每年吃24吨抗生素
挪威三文鱼吃48吨
今天，越来越多的人意识到了这种潜在危机，养殖业抗生素使用的管控制度也趋于完善，但在数十年前并非如此。
抗生素出现后，养殖畜禽的人们发现，喂食抗生素不但可以很好地对抗一些感染性疾病，低剂量抗生素还能促进畜禽生长，增加农业肉产品产量，提高利润。
上世纪六十年代，英国、德国、荷兰、美国等很多国家都颁布了减少抗生素使用的法案——尤其是减少牲畜使用那些用于人类的抗生素。但在利益的驱使下，这些政策要么被强烈抵制，要么被阳奉阴违，总是很难实行下去。
不过也有成功的例子。
挪威是全世界三文鱼产量最高的地方，其质量也是名列前茅。
橙黄剔透的鱼肉，新鲜Q弹，一口下去，软嫩细滑、入口即化，特殊的香气在口中弥散开来……咳，有点跑题 | flickr
20世纪80年代，挪威三文鱼产业大规模发展，这带来了一个问题，那就是疖病开始在鱼类中大规模传播。为了保护三文鱼，挪威的渔民们开始预防性使用抗生素，将它直接添加进鱼饲料。到了80年代末，抗生素需求量越来越大，渔民甚至动用了水泥搅拌机将其混入鱼饲料。
那段时间，挪威人平均每年开出处方的抗生素为24吨，而三文鱼每年消耗48吨抗生素，三文鱼的抗生素使用量是所有挪威人的两倍！
这些掺入了抗生素的鱼饲料被直接倒入渔场，又流入附近水域，使距离渔场数千米的鱼体内也出现了高水平的抗生素，甚至那些以鱼为食的鸟类，体内也出现了抗生素。
当地的电视台制作了相关记录片，呼吁政府颁布抗生素监管法案。但呼吁遭到了渔业集团的强烈抵制，纪录片的制作人还收到了匿名威胁炸弹。纪录片被禁播了，但真相永远不会被埋没。公众们越来越关注耐药性的问题，渔业经受的压力越来越大。
好在，后来人们研制出了一种能预防疖病的三文鱼疫苗，可以通过自动化程序从鱼的腹部注入。这种方式既减少了抗生素的使用，又稳定了三文鱼经济，得到了大力推广。
到了1994年，给三文鱼注射疫苗成了挪威的常规操作，抗生素的使用量也直线下降。
近年，各国都在努力限制或停用养殖中的抗生素。我国也一直倡导在畜禽养殖中合理规范使用抗生素，国家农业农村部发布的194号公告称，自2020年元旦起，我国饲料中全面禁止添加抗生素。
努力限制或停用养殖中的抗生素 | 中华人民共和国农业农村部
耐药性的出现，早于抗生素发明
但滥用抗生素让它泛滥成灾
无论在医疗行业还是畜牧业，规范抗生素使用都是为了避免产生耐药菌，保证人类感染细菌后，有抗生素能杀灭细菌，治愈疾病。
但耐药菌的出现，却不全是抗生素使用的结果。
2012年的一项研究发现，在与人类文明隔绝了近400万年的列楚基耶（Lechuguilla）洞穴中，存在着多种对强效、高级抗生素具有耐药性的细菌。在研究者测试的40种抗生素中，一种编号为LC231的类芽孢杆菌属细菌对其中26种抗生素都具有耐药性。
列楚基耶洞穴 | flickr
与之类似的另一个例子是，2013年，科学家对一批微生物标本进行了分析，这些标本来自于生活在亚马逊丛林深处、与世隔绝的印第安人，他们从来没有使用过抗生素。结果发现，这些微生物不仅对天然产生的抗生素具有耐药性，甚至对一些人工合成的抗生素也具有耐药性。
所以说，最初导致细菌产生耐药性的，其实是自然演化。
一直以来，土壤中存在着众多种类的细菌，它们为了争夺生存空间，不得不努力寻找打败竞争对手的方法。有些细菌演化出了制造抗生素的本领，主动攻击其它细菌，比如我们现在用的链霉素就来源于土壤中的灰色链霉菌。还有一些只防守不进攻的“佛系”细菌，它们为了保卫领土，演化出了一套机制来抵御外来抗生素的攻击，这就是耐药性。
耐药性之所以难以对付，就是因为那是细菌演化了千万年的一种防御机制。
在细菌共同的防御系统中，位于最外层的是细胞壁，就像城墙一样抵挡外来攻击，往里一层则是比较薄的内膜，它们共同保护细菌内部不被破坏。
不同种类的抗生素攻入细菌时，具有不同的策略：
抗细菌类抗生素攻击方式分类
① 通过在细胞壁和细胞膜上开洞来展开大规模的正面攻击，从而杀灭细菌，如多粘菌素。
正面攻击细胞壁和细胞膜 | 作者供图
② 阻止细菌建造完整的细胞壁，让其失去保护而破裂死亡，如青霉素、头孢菌素、万古霉素等。
阻止细菌建造细胞壁 | 作者供图
③ 悄悄潜入细菌内部，控制掌管重要物质合成的“司令部”，干扰核酸、酶、蛋白质等合成，抑制细菌繁殖，如四环素、阿奇霉素、左氧氟沙星、磺胺类抗生素等。
“劫持”细菌“司令部”，干扰重要物质合成 | 作者供图
在抵御中，细菌通过基因突变不断演化，一些随机出现的突变恰好能抵御抗生素的攻击，于是这部分细菌在战斗中活了下来，并把这一突变遗传给下一代，赋予了后代抵御抗生素的能力。这些突变形式繁多，主要有以下几种：
细菌防御方式分类
① 制造出抗生素无法识别的细胞壁，让其无法发挥作用，如耐万古霉素的耐药菌。
② 收缩边界，降低细胞壁的渗透性，以阻止特定种类的抗生素进入内部，或严格限制其进入到数量，减弱其杀菌、抑菌效果。
③ 利用细胞膜上的外排泵，主动把抗生素泵出体外。
④ 利用细菌内的切割酶切断抗生素分子，使其失去疗效。其中最有名的酶叫“β-内酰胺酶”，可以切断青霉素、头孢菌素等β内酰胺类抗生素。
⑤ 将化学基团添加到抗生素分子中，让抗生素变得巨大，难以抵达 “司令部”。
⑥ 改变抗生素针对目标的形状或尺寸，让抗生素无法准确识别和攻击。比如MRSA不再合成可被抗生素甲氧西林发现的蛋白质，转而制造另一种结构不同但具有同等功能的蛋白质。
在列楚基耶洞穴中发现的耐药菌，其耐药机制与我们所熟知的耐药菌几乎一样，甚至还比人类此前知道的多出几种。这足以说明，细菌的耐药性机制非常古老，或许早在人类活动之前就已经存在了。
那这么说来，人类限制抗生素的使用，还有什么意义吗？
当然有。
在自然演化中，千万年以来，制造抗生素的细菌和抵抗抗生素的细菌之间相互制约，达到了一种平衡的竞争。但全球对抗生素的过度使用，使致病菌更多、更快地演化出耐药性，土壤中、水流中、家中、医院里……耐药菌在没有实质性竞争的情况下蓬勃生长，泛滥成灾。
所以，耐药菌的产生虽然是自然演化的结果，但耐药菌的泛滥，却的确是抗生素滥用而造成的。
而泛滥的可怕之处在于，人类研发新型抗生素的速度，跟不上致病菌产生耐药性的速度。倘若继续这样下去，没有抗生素可用的感染性疾病将越来越多，死于耐药细菌感染的人数也将逐年上升。
全球对抗生素的过度使用，使致病菌更多、更快地演化出耐药性 | The University of Queensland
避免耐药：
不能多用，也不能少用
如果想避免耐药菌泛滥，出现文章开头的恐怖场景，有一些办法。
首先，抗生素治不好病的时候就不要用了。
在八九十年代，对很多人来说，抗生素是治疗咳嗽、发烧、拉肚子的“标配”，不需要医生开具处方，随时可以在药店买到。于是，甭管不舒服的原因是什么，统统先来上一颗抗生素。那时的一些偏远地区，甚至有人把青霉素当做保健药，每年输上一次来强身健体。
这其中，很多情况下，根本不存在可以被抗生素杀灭的病原体。抗生素只能通过上面提到的机制杀灭或抑制特定病原体，但除了细菌或真菌感染，让人生病的还有可能是病毒感染、过敏反应、炎症性疾病、物理或化学损伤等等，抗生素对这些情况没有治疗作用。
用在不对症的情况下，抗生素不能治病，只会徒增耐药风险，没有任何益处！
抗生素≠消炎药
很多人习惯于把抗生素称作“消炎药”，其实这种说法是错误的，概念的混淆也容易造成一些乌龙事件（点击《消炎药=抗生素？原来药没用，这病是靠自己好的》查看详情）。
“消炎药”，严格来说，应该被称为“抗炎药物”。炎症指的是人体应对刺激的一种防御反应，一般来说表现为“红肿热痛”，可以是病原体引起的感染性炎症，也可以是并非由病原体引起的非感染性炎症。而抗炎药物，指的是可以对抗这些反应的药物，包括甾体类抗炎药（如糖皮质激素）以及非甾体类抗炎药（如布洛芬、对乙酰氨基酚等）。
总之，抗生素的作用是杀灭或抑制特定病原体，“消炎药”的作用是减轻身体的炎症反应，两者的作用不同，适用的疾病也不一样。
说了这么多抗生素的危害，那是不是应该视抗生素为洪水猛兽，禁止使用了呢？当然不是！自1928年青霉素被发现以来，抗生素为人类健康做出的贡献是毋庸置疑的。
2016年一篇报告显示，全球每年因耐药性感染而死亡的5岁以下儿童约有21.4万人，但是因无法获得抗生素而死亡的人数是这个数字的两倍。显然，完全不用抗生素，目前也是不可能的。
于是，有些“大聪明”自己找了一个中间点：既然多吃不好，那我就少吃点，医生让吃5天的我吃3天，医生让吃2粒的我吃1粒……
千万别！这哪是在治病，是在给耐药菌制造培养基呢。因为病原菌们始终奉行着这样一条金规玉律：那些杀不死我的，终将使我更强大。
当抗生素的剂量、使用时间不达标时，无法杀死全部病原菌，那些活下来的就很容易演化出针对这种抗生素的最佳耐药性，并将耐药基因传递开来——不仅是通过繁殖传递给子代，还可能传递到别的细菌身上，传到别的人身上。
所以，使用抗生素时需要找一个平衡点：必要时用，而且要正确地用、规范地用。对于普通人来说，最重要的就是对症、足量和足疗程使用抗生素。至于如何做到这三点，严格按医嘱用药就好了。
另外，为了自己的健康，也要监督身边的人好好吃药哦。
参考文献
作者：紫衣
编辑：代天医、游识猷
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