提及做结核舌拭子诊断工具的初衷，夏涵讲了自己曾遇见过的一个病例。
那是位来自陕北农村的父亲，带着生病的女儿，奔走在不同的医院之间。三个月的时间，花光了三十万积蓄，最终才确诊折磨孩子的元凶，是结核。这个家庭甚至因此背负了沉重的经济负担。
这样的故事并非个例。
全球每年有上千万人感染结核，但约有三分之一的患者没有被诊断出来。他们可能在不知情的情况下，继续传播疾病；或是在等待确诊的过程中，错过最佳治疗时机，病情加重，导致医疗成本上升，康复难度加大。
夏涵愈发意识到，结核诊断的困境，比想象中更加残酷。
取不到的“金标准”
医学界公认的结核诊断“金标准”大多依赖于痰液样本。但问题是，很多患者无法顺利咳痰。
“就像我自己，我是吐不出痰的人。”夏涵笑着说，“如果非让我吐，那最后吐出来的，可能也只是口水。”
“我们跟医院检验科的专家去聊，发现即使在医院取上来的痰液样本，也有30%~40%不合格，里面大量是口水。”
真正合格的痰液，需要从呼吸道深处咳出来。如果无法自主咳痰，患者需要吸入高渗盐水诱导痰液的产生，还是不行的话，就得用器械吸痰，甚至直接取肺泡灌洗液。整个过程的痛苦程度直线上升。
在许多情况下，孩子、老人，以及HIV携带者等人群，很难有效咳出痰液。而且，咳出痰液的过程中会产生气溶胶，还有可能导致结核菌的传播。
“所以，全球的结核诊断、防治的专家，一直都在期盼能有一个非痰液样本的诊断方法。”
在“酸辣汤”流过的地方，寻找蛛丝马迹
长期以来，科学家们尝试过不同的非痰液检测路径，如尿液、粪便、血液，甚至舌拭子。
在诸多路径中，夏涵和团队选择了舌拭子。“相比之下，舌拭子是最方便、最安全的。”他说，“不管是粪便、尿液还是痰液，采样都有一定复杂性，血液又是一个有创的检测，而舌拭子，只需要在舌苔上刮几下，就能完成采样。”
不仅简单，传染的风险也大幅降低。“我们经常开玩笑说，有舌头，就能采样。”
然而，舌拭子检测并不是一个简单的复制过程。舌苔上的结核菌数量远少于痰液，这让检测变得格外困难。
夏涵比喻：“痰液检测像从一锅酸辣汤里捞出一点蛋丝，而舌拭子检测，就像在酸辣汤流过的地方，轻轻刮一下，试图找到蛋丝存在过的痕迹。”
这意味着，首先要解决的，就是如何从微量的舌拭子样本中，精准提取结核菌的DNA。
大海捞针的提取实验
实验室的工作，总是充满繁琐的细节。
比如采回来的样本，是干保存还是湿保存？如果选择湿保存，用什么样的保存液？储存条件是常温还是冷冻？到底怎么灭活比较好？到底怎么破壁比较好？
这些参数，每一个都可能有十几种选择，排列组合起来，就可能有几十万种组合。
枯燥、重复，甚至有些让人抓狂。但好在团队在此前，已经积累了大量结核基因提取的经验，他们现在要做的是，就是在庞大的可能性中，找到最优解。
用算法辅助设计“鱼饵”
提取出了结核的基因，怎么大量地扩增，让它更容易被仪器检测到，又是另一个难题。
在这个过程中，“引物”扮演着关键的角色。它就像一个专门针对结核DNA的“鱼饵”，能够精准捕捉目标基因，让基因的扩增既准确又高效。
但设计“鱼饵”并不简单。
“我们以前做过大量的结核病人样本测序，结核菌的基因序列长什么样，结核菌的基因哪些区域更稳定，哪些区域更容易突变，我们都很了解。”基于这些数据，团队开发了“MultiPrime”算法工具，能从几百万甚至上千万种可能的引物组合中，筛选出最有潜力的候选方案。
最终，团队从几百种组合中，分批测试，找到最佳的“鱼饵”。
来自南非的考验
经过五六年的酝酿，舌拭子结核检测终于研发成功。
在夏涵看来，这个过程其实凝聚着各方的智慧。“因为知道我们在做这个事，很多结核的专家找来，比如说北京胸科医院，比如CDC的专家，我们获取到了很好的临床菌株，也吸取过学界科学家、世卫组织专家的经验。”
整个结核防治的群体，都在为更安全、更方便的诊断方案贡献智慧。
前不久，夏涵带着技术团队，来到结核病高发的南非，接受当地实验室的验证。
实验负责人提了一个严苛的要求：将最低检测浓度再稀释十倍，看舌拭子检测是否仍然有效。
“我们当时特别紧张、忐忑，毕竟这是全球第一次进行这种极限测试。”
结果出来的那一刻，整个实验室沸腾了。舌拭子成功检测出了极微量的结核DNA，表现甚至超过了团队自己的预期。
“那感觉，跟等高考成绩出来差不多。”夏涵笑着说。
让更多患者被“看见”
更令人兴奋的是，舌拭子的检测成本，仅需几十元人民币，而传统痰液分子诊断，成本高达600到800元。这意味着，在资源匮乏的地区，更多人将能够负担得起检测费用。
而且，舌拭子检测可以在现有的中心实验室开展，无需昂贵的新设备。它还支持高通量检测，一次性可测试48甚至96个样本，大大提高检测效率。
“像南非，可能有1000万人有结核风险，如果一个个地检测，效率根本跟不上。”
在不久的将来，这项技术将帮助全球更多结核病患者，被及时发现、及时治疗。
让那些被遗漏的结核患者，被及时“看见”，这才是了不起的创新。